发布时间： 2019-10-23 11:37:40 阅读量：1338

陈露露，漆洪波

(重庆医科大学附属第一医院，重庆 400016)

妊娠期恶心呕吐是一种影响孕妇及胎儿健康的常见疾病。晨吐在早孕期很常见，所以妊娠期恶心呕吐常被产科医师及孕妇忽视，很少接受治疗。另外也因为孕妇担心治疗的安全性而不寻求治疗 ^［1］ 。然而，一但妊娠期恶心呕吐恶化，控制症状就变得更加困难，会降低孕妇的生活质量、减少工作时间、显著增加医疗花销、甚至威胁到母胎安全^［2］ 。早期识别并积极治疗可预防严重并发症，包括减少住院治疗。本文对美国妇产科医师协会(ACOG)2018 年颁布的第 189号《妊娠期恶心呕吐指南》进行解读，该指南是 ACOG 2015 年版《妊娠期恶心呕吐指南》的更新，回顾了现有关于该疾病的诊断及管理的最佳证据。目的在于指导产科医师及孕妇正确识别疾病的严重程度、决定是否需要治疗、何时治疗以及治疗方案，同时也与其他原因导致的恶心呕吐进行鉴别。

1 诊 断

1. 1 指南内容 指南指出:①妊娠期恶心呕吐是一种孕期常见疾病，发病率高。妊娠期恶心呕吐专用量化表(PUQE)具有临床实用性，用评估早孕期恶心呕吐的严重程度［3］ ，见表 1。早期治疗恶心呕吐对预防进展为妊娠剧吐可能有益(C 级证据)。②“妊娠剧吐”是妊娠期恶心呕吐发展到极其严重时的状况，尚缺乏公认定义，是基于典型临床表现无法由其他疾病解释的排除性临床诊断。最常使用的标准为:不能被其他疾病解释的持续性呕吐，急性饥饿指标呈阳性(通常为尿酮体阳性)，体质量下降超过孕前体质量的5%以上。可能伴有电解质、甲状腺功能和肝脏功能等的异常。

1. 2 解读 ①妊娠期恶心呕吐是一种常见症状，其中恶心的发生率为 50% ～80%，呕吐和干呕的发生率为 50%，再次妊娠时妊娠期恶心呕吐的再次发生率为15% ～81% ^［4］ 。妊娠期恶心呕吐专用量化表(PUQE)评估的分数与生活质量相关，展现了其临床实用性。由表 1 可见，基于分数的妊娠期恶心呕吐的分度:总分≤6 分为轻度，7 ～12 分为中度，≥13 分为重度 ^［3］ 。

②妊娠剧吐的发生率大约为 0. 3% ～ 3% 。妊娠剧吐是孕早期最常见的住院指征，也是孕期仅次于早产排在第 2 位的住院原因。妊娠剧吐的诊断需要仔细询问病史，排除其他可能引起呕吐的疾病，如胃肠道感染(伴腹泻)、胆囊炎、胆道蛔虫、胰腺炎(伴腹痛、血尿淀粉酶升高达正常值的 5 ～ 10 倍)、尿路感染(伴排尿困难或腰部疼痛)、病毒性肝炎(肝炎病毒学阳性，肝酶水平高达 1000 U/L 以上)或孕前疾病(糖尿病酮症、Addison 病)。还需要特别询问是否伴有上腹部疼痛及呕血或其他疾病(如胃溃疡)引起的症状。妊娠剧吐在体征上出现明显消瘦、极度疲乏、口唇干裂、皮肤干燥、眼球凹陷及尿量减少等症状。妊娠剧吐时患者处于饥饿状态，这时脂肪供能，脂肪代谢产物酮体聚集，使尿酮体检测呈阳性;另外血液浓缩导致血红蛋白水平升高、红细胞比容高达 45% 以上;电解质、甲功、肝功等检查将在鉴别诊断中进一步描述。

2 鉴别诊断

2. 1 指南内容

指南指出:①当孕妇第 1 次恶心呕吐发生在怀孕 9 周以后，鉴别诊断时要考虑其他的情况。②由孕期一过性甲状腺毒症、妊娠剧吐或者两者同时存在导致的母体甲状腺功能异常，予以支持治疗，不推荐使用抗甲状腺药物 ^［5］ (A 级证据)。

2. 2 解读

2. 2. 1 恶心呕吐开始发生的时间很重要:几乎所有发生恶心呕吐的孕妇在怀孕 9 周前有明显的症状。“早孕反应”通常于妊娠5 ～6 周开始出现，8 ～10 周达高峰，16 ～20 周缓解，仅 15% ～20% 的孕妇会持续到晚孕期才缓解，而 5%的孕妇会持续到分娩时 ^［6］ 。

2. 2. 2 与恶心呕吐相关的疾病病史应寻找:胃肠道疾病(肠胃炎、胆道疾病等);泌尿生殖道疾病(肾盂肾炎、卵巢扭转等);代谢性疾病(糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能亢进等);神经系统疾病(假性脑瘤、前庭病变等);其他因素( 药物中毒或过敏反应、精神因素);妊娠相关疾病( 妊娠期急性脂肪肝、子痫前期)。

2. 2. 3 极少数的妊娠剧吐与激素受体相关的单基因遗传病和线粒体异常有关，这表明有些妊娠剧吐是由于一些不连续发病的疾病导致，怀孕可能诱发或者加重这些疾病。妊娠期恶心呕吐不会有发热和头痛，神经检查的异常可能提示神经系统疾病导致的恶心呕吐。

2. 2. 4 需要关注妊娠剧吐特殊并发症———韦尼克(wernicke)脑病。一般在妊娠剧吐持续 3 周后发病，为严重呕吐造成严重缺乏维生素 B1 所致。约 10%妊娠剧吐患者并发该症，主要特征为眼肌麻痹、视力障碍、步态和站立姿势受影响，个别可发生昏迷。该病险恶，即使积极治疗死亡率仍高达 10%，而未治疗的死亡率高达 50%。

2. 2. 5 60% ～70%的妊娠剧吐孕妇可出现短暂的甲状腺功能亢进(甲亢)，这种情况局限于妊娠的前半期(孕 20 周前)，其特点为游离的 T4 升高(高于正常上限)以及血清促甲状腺激素(TSH)水平的抑制(低于0. 4 mU/L) ［7］ 。已证实人绒毛膜促性腺激素(hCG)是孕期甲状腺的刺激物，因为 β-hCG 的 β- 亚单位结构与TSH 化学结构相似，妊娠后 β-hCG 水平升高，刺激甲状腺分泌甲状腺素，继而反馈性抑制 TSH 水平。原发性甲亢患者很少出现呕吐，而妊娠剧吐孕妇也没有甲亢的临床表现。

3 病因及危险因素

3. 1 指南内容

指南指出:妊娠期恶心呕吐病因尚不清楚，很多理论被提出，包括激素刺激理论、进化适应理论和心理易感性理论。其发病的危险因素包括胎盘质量增大(例如:晚期葡萄胎或多胎妊娠)、家族史(遗传学)或既往妊娠有严重恶心呕吐病史、晕动症或偏头痛病史等。

3. 2 解读

3. 2. 1 在与妊娠期恶心呕吐的相关性激素(除外甲状腺激素)的研究中发现，仅有 hCG 和雌激素与恶心呕吐有关。hCG 的浓度高峰和妊娠期恶心呕吐症状严重程度密切相关。hCG 刺激的程度受胎盘情况以及激素受体相互作用的调节，胎盘可以增加其浓度(例如，多胎或葡萄胎)，激素受体的作用可以影响激素效能。雌激素水平升高孕期恶心呕吐更常发生，相反则较少发生。

3. 2. 2 有假设认为妊娠期恶心呕吐是一种进化适应，可以使孕妇及其胎儿远离那些可能有潜在危险的食物。然而，如果临床应用这一理论，将导致那些因妊娠恶心呕吐致生活质量下降的孕妇不能得到充分的治疗。

3. 2. 3 心理疾病是否是妊娠剧吐的易感因素或者是其并发症? 有文献提出，某一人格类型或者特定的心理疾病使一些人更容易发生妊娠剧吐。小样本的病例对照试验发现，新发的或者是再次发生的妊娠剧吐均与任何潜在的心理问题相关 ［8］ 。也有研究认为，将妊娠期恶心呕吐认为是一种心理障碍的观念可能已经阻碍了对其真正病因的进一步认识。

3. 2. 4 发病危险因素中的家族史研究发现，妊娠剧吐的女性有 2/3 在下一次怀孕时有相同的症状。有妊娠剧吐的女性的女儿或姐妹有相同问题的可能性更大。

4 妊娠期恶心呕吐对母儿的影响

4. 1 对母体的影响 指南指出:尽管严重的妊娠期恶心呕吐导致孕妇死亡的报道极其罕见，但其可引起例如韦尼克脑病等的严重并发症，并增加医疗花费、住院率及孕妇心理压力，甚至部分孕妇因严重心理疾患而最终决定终止妊娠。

解读:妊娠期恶心呕吐严重的并症有:韦尼克脑病、脾破裂、食管破裂、气胸以及急性肾小管坏死等^［9］ 。

韦尼克脑病与孕产妇死亡或者永久性的神经系统病变相关。一个与妊娠剧吐相关的心理疾病的系统回顾证明了妊娠剧吐的孕妇的抑郁和焦虑评分更高^［10］ 。

4. 2 对胎儿的影响 指南指出:妊娠期恶心呕吐对胚胎和胎儿的影响主要取决于病情的严重程度。轻度或中度呕吐对妊娠结局几乎没有影响，重度患者可能对胎儿产生影响，最常见的是低出生体质量儿。目前关于妊娠期恶心呕吐对孕妇及胎儿远期健康的影响尚不清楚，但是发生妊娠期恶心呕吐的女性的妊娠结局常常是好的，消除患者顾虑是合适的。

解读:已被证明，妊娠剧吐与先天畸形没有明显联系。Meta 分析显示妊娠剧吐时低出生体质量儿、小于胎龄儿及早产儿的发生率增加，未发现与围生儿或新生儿死亡相关^［11］ 。

5 治疗方案

指南指出:治疗妊娠期恶心呕吐从预防开始。若出现妊娠期恶心呕吐症状，建议早期治疗可能有利于防止病情进展为妊娠剧吐(C 级证据)。妊娠剧吐的临床治疗，包括非药物治疗及药物治疗。见图 1。

5. 1 非药物治疗妊娠期恶心呕吐

5. 1. 1 指南内容

指南指出:①治疗妊娠期恶心呕吐从预防开始。推荐怀孕前 1 月开始补充维生素，可减少妊娠恶心呕吐的发生率和严重程度 ^［12］ (A 级证据)。②生姜可减轻恶心症状(B 级证据)。③按压刺激、针灸或者神经电刺激内关穴，用于治疗妊娠期恶心呕吐，效果尚有争议。④很少的证据支持改变饮食对预防或治疗妊娠期恶心呕吐有效。轻度和中度的妊娠期恶心呕吐可通过以下缓解措施:休息以及避免可能加重症状的气味、热、潮湿以及闪光等感觉刺激;少吃多餐，避免胃饱满;避免辛辣和油腻食物;晨起时吃清淡的、干燥的食物或高蛋白的小吃以及吃咸饼干。

5. 1. 2 解读 有两个研究发现，孕妇在受精期间摄入多种维生素，妊娠恶心呕吐需要药物治疗的可能性降低。随机对照试验及非随机对照试验的 Meta 分析发现，生姜对缓解恶心有效。然而，没有任何一个研究显示生姜对减轻呕吐有效^［13］ 。在内关穴的穴位按压刺激、针灸或者神经电刺激的研究结果相互矛盾。两个最大的、设计良好的研究表明内关穴刺激无效。有两个 Meta 分析发现内关穴按压对缓解妊娠期恶心呕吐有效^［13］ 。

5. 2 药物治疗妊娠期恶心呕吐

5. 2. 1 指南内容 指南指出:①采用维生素 B6 单药治疗或者联合多西拉敏治疗妊娠期恶心呕吐，安全有

效，可用于一线药物治疗(A 级证据)。②除了口服和静脉给药，可以考虑多种途径治疗妊娠期恶心呕吐。③抗组胺药(比如多西拉敏和苯海拉明)可有效控制妊娠期恶心呕吐的症状。④多巴胺拮抗剂(比如甲氧氯普胺)和各种吩噻嗪药物(比如异丙嗪)能缓解恶心呕吐的症状。⑤5-羟色胺受体 3 抑制剂(5-HT3，如昂丹司琼)治疗妊娠期恶心呕吐的安全性和有效性的证据有限^［14］ 。⑥甲基强的松龙治疗严重的妊娠期恶心呕吐效果明显，为最后的治疗手段(B 级证据)。

5. 2. 2 解读

5. 2. 2. 1 多项研究发现，单用维生素 B6 对改善妊娠期恶心呕吐有效。一项对既往有妊娠剧吐病史孕妇的研究发现，在恶心呕吐症状发生前应用多西拉敏联合维生素 B6 相较于症状发生后使用效果更佳，可以减轻症状严重性。1983 年在美国上市多年的联合制剂(维生素 B6 10 mg 联合多西拉敏 10 mg)被禁止使用。2016 年美国 FDA 再次批准了维生素 B6 联合多西拉敏的使用。多中心随机对照试验发现，维生素 B6联合多西拉敏可改善妊娠期恶心呕吐的症状 ^［15］ 。

5. 2. 2. 2 妊娠剧吐时常难以忍受口服药物，其他途径给药展示出优势。一些吩噻嗪类药物(异丙嗪以及普鲁氯嗪)可以经直肠给药。5-HT3 受体拮抗剂可做成口腔溶解片给药(昂丹司琼)或者皮肤药贴(格拉司琼)形式给药。关于皮下微量泵持续泵注昂丹司琼或者甲氧氯普胺治疗妊娠恶心呕吐的临床效果证据有限［16］ 。

5. 2. 2. 3 大多数研究显示，抗组胺药物与胎儿结构异常没有明显关系。常见的副反应包括镇静、口干、头晕、便秘。

5. 2. 2. 4 多项研究发现，一些多巴胺拮抗剂(比如甲氧氯普胺)和各种吩噻嗪药物(比如异丙嗪)安全有效、不增加先天性畸形的风险。这些药物的副反应包括口干、困倦、肌张力障碍和镇静状态。异丙嗪给药途径更多，可口服、直肠给药，肌内注射效果佳，静脉可能造成软组织损伤。使用异丙嗪的患者其发生嗜睡、头晕、肌张力障碍的几率比使用甲氧氯普胺少［17］ 。

5. 2. 2. 5 昂丹司琼常见的副反应包括头痛、困倦、疲劳和便秘。几项研究发现，昂丹司琼和甲氧氯普胺对妊娠剧吐孕妇的疗效相当，而甲氧氯普胺副反应更少［18］ 。昂丹司琼可以延长 QT 间隔，特别是在有心脏疾病、低钾血症或低镁血症的患者。FDA 推荐昂丹司琼的静脉注射剂量不得大于 16 mg。另外，使用昂丹司琼后胎儿安全的数据尚不多，还需要进一步的研究。最近一项妊娠早期使用昂丹司琼的研究表明增加了胎儿心脏缺陷，但没有增加总体致畸率 ［19］ 。所以，若在妊娠 10 周前使用昂丹司琼，需要权衡利弊。

5. 2. 2. 6 很多研究显示了皮质类固醇治疗妊娠剧吐的益处。最近的一个系统回顾研究表示其减少了再入院率，但是没有减少住院总天数 ［20］ 。有 3 项研究证实了早期妊娠使用甲强龙与胎儿唇腭裂有关，表明皮质类固醇是最后的治疗手段。但是其畸形发生率极低(0. 1% ～0. 2%)。常用的治疗方案为甲泼尼龙 48mg/d，使用3 日，口服或静脉注射。3 日内症状没有改善，一般对该药无效，应该停药。症状有改善者，2 周内逐渐减量，治疗不超过 6 周。

6 是否需要实验室或超声指标来评估和诊断妊娠剧吐?

6. 1 指南内容 指南指出:①严重的妊娠期恶心呕吐患者必须进行超声检查。②大多数妊娠期恶心呕吐患者不需要实验室指标来评价，但是在那些严重的或持续性的妊娠剧吐患者中，实验室评估可以帮助鉴别诊断，并对其严重性进行评估。

6. 2 解读 ①超声可以确定妊娠剧吐的诱发因素比如单胎或者多胎妊娠。②妊娠剧吐患者中常见的实验室检查结果异常包括肝酶升高(通常＜300 U/L)，血清胆红素上升(＜4 mg/dl)，血清淀粉酶或脂肪酶浓度上升(比正常水平高出 5 倍)。而原发性肝炎引起的肝酶升高通常是几千 U/L，胆红素也增加的很明显;急性胰腺炎的血清淀粉酶的浓度通常是妊娠剧吐引起的 5 ～10 倍。研究表明高水平的 hCG 与妊娠剧吐有关^［21］ 。尿液分析可能提示尿比重上升，酮尿症，或者两者都有。然而，一项 Meta 分析发现，妊娠剧吐的持续时间和严重性与尿酮体多少无关 ^［21］ 。经过标准的治疗仍存在持久的妊娠剧吐的患者，应该考虑到胃溃疡的发生，应考虑检测有无幽门螺杆菌感染。妊娠期使用抗生素和 H2 受体阻滞剂是安全的。

7 何时推荐补充肠内或肠外营养?

7. 1 指南内容 指南指出:①对于不能耐受长期流质饮食或已经出现脱水症状的患者，应使用静脉输液(C 级证据)。②强烈建议纠正酮症，补充维生素。长期持续呕吐患者治疗上建议补充葡萄糖和维生素。

维生素 B1 应该在静脉输注葡萄糖之前使用，用于防止韦尼克脑病^［22］ (C 级证据)。③对药物治疗无效，而且不能维持体质量的患者，肠内营养(鼻胃管或者鼻十二指肠管)应该被作为提供营养的一线治疗方案(C级证据)。④妊娠剧吐患者不应常规使用经外周静脉中心静脉置管(PICC)。因其严重的母体发病率，PICC应该被用于最后一种治疗手段(C 级证据)。

7. 2 解读 目前还没有随机试验来比较肠内营养和肠外营养的利弊，使用静脉输液一般用于不能忍受长时间流质饮食患者，或者出现了脱水的临床症状。研究报道 107 例孕妇接受肠内营养治疗后体质量增长和妊娠结局较好^［23］ 。全肠内营养孕妇的新生儿的结局良好。对于不能维持体质量的妊娠剧吐妇女，应该早期接受肠内营养来提供营养支持。

PICC 只用于不能接受肠内营养的患者。一项回顾性研究发现，52 例接受 PICC 的女性有 50% 发生并发症，包括潜在的导管相关感染、蜂窝组织炎、因疼痛停止置管、血栓性静脉炎等。另一项回顾性研究发现，33 例妊娠剧吐接受 PICC 的患者有 66. 4% 发生了并发症，包括感染、栓塞、菌血症、脓毒血症。同样地，另一项回顾性研究发现，66 例妊娠剧吐患者接受PICC 用于静脉补液、肠外营养、抗生素使用，有55. 9%的患者发生并发症［24］ 。每 1000 例 PICC 患者其并发症的总体发生率为 18. 5%。菌血症是最主要的并发症，占所有并发症的 20. 2%。因此，PICC 不应常规使用。

8 住院指征

指南指出:当患者没有呕吐时也不能服用液态食物，并且在门诊治疗没有效果时，建议住院治疗。

解读:一项随机对照试验(n = 98)比较每日门诊补液与住院治疗的效果，发现疗效差异没有统计学意义，而门诊治疗有效减少在医院过夜治疗。随后(n=53)的随机对照试验表示，接受门诊每天补液和止吐治疗，与住院相比，7 天后的症状改善率没有差异^［25］ 。然而生命体征不平稳，有精神状态改变，体质量持续下降，难治性病例，应选择住院观察和进一步的评估。

来源：实用妇产科杂志 2018 年 6 月第 34 卷第 6 期